TDP-43の構造異常がALSなどの病型を生む

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東京都医学総合研究所と東京都福祉保健局は、難病「ALS(筋萎縮性側索硬化症)」や「若年性認知症」の患者の脳や脊髄に蓄積するタンパク質「TDP-43(TAR DNA binding protein of 43kDa)」の構造異常の違いがその患者の病型を決めていることを明らかと発表したそうです。ちょっと長いのですが、以下に引用します。

ALSは運動ニューロンの変性により筋肉の萎縮と筋力低下をきたす神経変性疾患である。また若年性認知症の主要なタイプである「前頭側頭葉変性症」は、脳の前頭葉や側頭葉が強く冒され、萎縮する疾患だ。
これらの疾患では、正常では細胞の核に存在するタンパク質のTDP-43が神経細胞やその突起、あるいは核内に異常な構造物を形成して蓄積すること、またそれが神経細胞の変性に深く関与していることが示されている。
TDP-43はこれら以外のさまざまな認知症疾患、例えばアルツハイマー病などにも蓄積することが確認済みだ。その異常構造物の形態から主に4種類に分類されている。しかし疾患のタイプによって、蓄積する異常TDP-43の性質が本当に違うかどうか、また1人の患者において、脳や脊髄の異なる部位に蓄積した異常TDP-43の性質が常に同じかどうか、などについては不明だった。
そこで研究グループは今回、ALS、若年性認知症、さらにはアルツハイマー病などの多数例の患者の脳脊髄に蓄積するTDP-43を、特異的抗体などを用いて生化学的に検討。その結果、病気の種類、タイプ(病型)ごとに蓄積する異常なTDP-43の生化学的特徴が異なること、また1人の患者について調べて見ると、脳や脊髄のどこの部位を調べても必ず同じ特徴を持つ異常TDP-43が蓄積していることが見出された。
それぞれの異常TDP-43の違いは、異常プリオンを検出する場合によく用いられる「プロテアーゼ耐性バンド」を比較する方法を用いると、より明確になることから、TDP-43の構造異常の違いがその患者の病型を決めていることが示されたのである。
また、TDP-43は複数の異常構造を取り得るにも関わらず、1人の患者では同じ(単一の)異常構造しか見られないことから、1カ所で生じた異常TDP-43が、プリオン病の場合と似たメカニズムで、正常TDP-43を異常TDP-43に次々と変質させて脳や脊髄全体に広がり、病気が進行すると考えられるという。
今回の結果は実際の疾患脳脊髄を解析して得られた知見なので、実験室モデルの解析からの推測とは異なり、ヒトの病気で起きている現象そのものを直接明らかにした形だ。
病気の発症原因だけでなく、進行機序を考える上で重要な意味を持っているといえるだろう。すなわち、この異常なTDP-43が正常なTDP-43を変質させて広がるプロセスを阻害する薬剤や治療法を開発することで、これら難病の根本治療が可能になると考えられると、研究グループはコメントしている。(マイナビニュース

まぁ、専門的すぎてなかなか理解しづらいです。プリオン病って、いつかの狂牛病騒動の時に、聞いたことがあります。その頃は、狂牛病やクロイツフェルト・ヤコブ病など、異常プリオンが増殖して起こる病気だったような記憶が。特に、ヤコブ病の場合は、医療用の乾燥人硬膜を治療に用いた場合に、使用した硬膜が異常プリオンで汚染されていた場合、治療を受けた患者もプリオン病を発症するとか言ってましたっけ。乾燥させても生き残る異常プリオンって不気味だと思った記憶がありますね。

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この研究では、各種の難病に関連性のあるTDP-43というタンパク質が異常化する過程を解明できれば、その過程を妨害する薬もできるだろう。そして、若年性アルツハイマー病や側索硬化症などの、現在ではこれと言った治療法のない難病に対する根本治療薬が発明できるのではないかと言うことらしいですね。頭のいい人は違いますね、やることが。何はともあれ、こういった研究が進んでいって、難病と言われる各種の疾病が難病でなくなる日も遠い未来ではなさそうな気がします。日本ガンバレ!

TDP-43 ALSやタウ陰性のFTLDの変性部位のニューロンやグリア細胞に認められるユビキチン陽性封入体の主要構成タンパク質.TDP-43はユビキタスに発現している核タンパク質で転写やスプライシングなどに関与していることが知られているが,神経細胞における機能は十分に解明されていない.TDP-43のミスセンス変異が家族性ALSやFTLDの原因となることからTDP-43は一次的にこれらの疾患の病態にかかわっていると考えられている。(実験医学Online
筋萎縮性側索硬化症 身体を動かすための神経系(運動ニューロン)が変性する病気です。変性というのは、神経細胞あるいは神経細胞から出て来る神経線維が徐々に壊れていってしまう状態をいい、そうすると神経の命令が伝わらなくなって筋肉がだんだん縮み、力がなくなります。しかもALSは進行性の病気で、今のところ原因が分かっていないため、有効な治療法がほとんどない予後不良の疾患と考えられています。  外国ではルー・ゲーリック病(アメリカ)とか、シャルコー病(フランス)とも呼ばれています。 (日本ALS協会HPより引用
プリオン病 プリオンと命名された蛋白(prion protein)が中枢神経に蓄積し、神経系を高度に荒廃させ、死に至らせる感染性の疾患です。 代表的なものが、ヒトのクロイツフェルト・ヤコプ病ですが、動物でも、下記の表のように種々のものが知られており、人畜共通感染症として感染予防に関心が持たれています。プリオン(Prion)は、proteinaceous infectious particleの略で、プリオン病の感染物質としてPruisnerによって名付けられました。感染性がありますが細菌、ウイルスなどの病原体ではなく、患者の自己蛋白です。ただし、患者の脳に蓄積しているプリオン蛋白は、正常の構造とは立体構造が異なるものです。この異常構造のプリオン蛋白が体内に入ると、その機序は未だよく判りませんが患者の脳にある正常構造のプリオン蛋白の構造を変え、長い潜伏期を経て発病させるに至ります。
Filed under: 認知症関連ニュース — admin 1:30 AM